В июле 1969 года на окраине калифорнийского Вальехо происходит жестокое нападение: неизвестный стрелок ранит молодую пару. Это событие становится первой кровавой меткой таинственного преступника. Месяц спустя редакции газет получают зашифрованные послания от человека, именующего себя Зодиаком. Он требует опубликовать на первых полосах шифр, якобы скрывающий его имя, и грозит убить ещё двенадцать человек в случае отказа. К расследованию, помимо полиции, неофициально подключаются два сотрудника «San Francisco Chronicle»: умудрённый опытом криминальный репортёр Пол Эйвери и тихий, но одержимый деталями карикатурист Роберт Грейсмит.
Инцидент в Вальехо оказался лишь началом. Зодиак не шутит: вскоре он совершает новое жестокое нападение, подтверждая свои угрозы и бросая вызов властям. Каждое его письмо, полное насмешек и загадок, становится вызовом для Эйвери и Грейсмита, которые оказываются втянутыми в изматывающую интеллектуальную дуэль с неуловимым маньяком. Их расследование превращается в опасную гонку со временем, где на кону — жизни невинных людей, а единственная нить — это сложный код, который может либо раскрыть личность убийцы, либо оказаться его зловещей мистификацией.